CAR-T VS BsAb ：由ASH年會臨床數據比較兩種療法 ，孰強孰弱 ？
CAR-T療法治療血液腫瘤的獨特優勢使其再次成為ASH年會的熱點 ，而與其作用機理類似的雙特異性抗體也不甘示弱 。ASH年會上Regeneron和Amgen相繼公布其雙特異性抗體優異的早期臨床數據 ，療效可媲美CAR-T療法 ，與此同時Bluebird 、Celgene 、Juno 、Allogene和南京傳奇也公布了其CAR-T療法的早期臨床數據 ，孰強孰弱 ，筆者在文中簡要比較了兩種療法 。
► CAR-T與BsAb
嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ，CAR-T） ，與雙特異性抗體（Bispecific Antibody ，BsAb）療法具有類似的作用機製 ，兩者均可以使T細胞有效地靶向腫瘤相關抗原 ，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用 。
CAR-T療法在體外對患者T細胞進行基因改造，即將識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體（scFv） 、跨膜的共刺激結構域（如CD28或CD4-1BB）和T細胞的活化基序（如CD3ζ或FcεRIγ）結合為一體 ，通過基因轉導方法轉染T細胞形成CAR-T細胞 ，並在體外擴增後回輸到患者體內發揮作用 。CAR-T細胞可通過表達單鏈抗體以增強結合腫瘤細胞的能力 ，從而增加對癌細胞的殺傷 。
CAR-T療法（圖片來源於網絡）
雙特異性抗體（Bispeific Antibody ，BsAb）按結構區分主要有兩大類 ：含Fc區的BsAb（IgG-like）與不含Fc區的BsAb（Non-IgG-like） ，其Fab區域的兩條單鏈抗體（scFv）可以分別與T細胞抗原（如CD3等）和腫瘤細胞抗原（如EpCAM等）結合 ，將T細胞與腫瘤細胞鏈接在一起 ，啟動T細胞對腫瘤的精準殺傷 。BsAb的製備方法有 ：化學偶聯法 、雙雜交瘤融合法（Konb-in-hole等）和基因工程 。
BsAb結構（左）及作用機理（右）（圖片來源於參考1）
► FDA批準的CAR-T療法和BsAb
2017年 ，FDA相繼批準兩款治療血液瘤的CAR-T療法 ：Kymriah和Yescarta ；2014年 ，首款BsAb Blincyto獲得FDA批準 ，用於治療複發性/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病 ；2017年 ，FDA又批準了Roche研發的治療A型血友病的BsAb Hemlibra ，其分別靶向凝血因子IXa和X 。
另外 ，2009年Trion製藥公司研發的Catumaxomab在歐盟獲得批準上市 ，是全球首款獲批的BsAb 。Catumaxomab是一種抗CD3和上皮細胞粘附分子（EPCAM）的小鼠雙特異性抗體 ，用於治療EPCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者 。
此外還有許多正處於臨床試驗階段的CAR-T療法和BsAb項目 ，CAR-T療法 ：LCAR-B38M 、bb2121 、CART-BCMA 、JCARH125 、FCARH143 、bb21217等 ；BsAb ：AMG330 、AMG420 、REGN1979 、Mosunetuzumab 、COVA322 、Remtolumab 、RG6026等 。
表1 FDA批準的CAR-T療法和BsAb
► ASH年會上公布的抗BCMA CAR-T療法和BsAb的臨床數據
2018 ASH年會上 ，Amgen再次展現了其雙特異性T細胞結合器（BiTE）AMG420治療複發/難治性多發性骨髓瘤（MM）的臨床數據 ，AMG420的靶點為分別靶向BCMA和CD33 。在劑量遞增（0.2-800 ug/天）的臨床I期研究中 ，13名MM患者接受400 ug/天劑量的AMG420治療 ，達到70%（7/10）的客觀緩解率（ORR）和40%的完全緩解率（CR ，即4名患者微小殘留病灶檢測為陰性） ，其中6名患者的緩解期已經達到7.5個月 。
然而與同類抗BCMA的CAR-T療法相比 ，AMG420在療效上要稍遜一些 。bb2121 ，Bluebird和Celgene共同研發的靶向BCMA的CAR-T療法 ，在12名患者中的ORR達到83% ；Celgene和Juno開發的同樣靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%（36/44）的客觀緩解率 。
表2 ASH年會上靶向BCMA治療MM的CAR-T療法和BsAb的臨床試驗
就安全性數據來講 ，CAR-T療法的主要副作用為細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒素 ，ASH年會上有學者將靶向BTK抑製劑Ibrutinib和CAR-T療法聯合用藥 ，有效的降低了CAR-T療法的副作用，另外合理的臨床治療方案也可以降低CAR-T療法的副作用 。
而對於BsAb ，安全性還是主要的考量 ，在AMG420的臨床試驗中出現兩名患者死亡事件 ，雖然Amgen表明與患者接受AMG420治療無關 。在此之前 ，曾有兩項BsAb候選新藥COVA322（Phase I ：NCT02243787）和4G7 × H22（Phase I ：NCT00014560）分別因為安全性和毒性而終止開發 。
另外由於BsAb的特殊結構 ，如AMG420（BiTE）等 ，其一般具有較短的半衰期 ，為保證療效需要持續不斷的注射 ，這對患者來講也是一種負擔 。就AMG420半衰期短的劣勢 ，Amgen已經著手開發下一代 、半衰期更長的BiTE--AMG701 ，以便獲得相對於CAR-T療法的競爭優勢 。
表3 CAR-T療法和BsAb的優缺點比較
參考來源 ：
1. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives ；
2. At ASH, bispecific cancer therapies make a mark ；
3. Bispecifics vs CAR-T: Analysts select the big winners - and losers - at #ASH18's biggest ever datapalooza 。