雙特異性抗體時代 ！再生元淋巴瘤藥物總緩解率達100%

美國生物製藥公司再生元（Regeneron）近日在2018年美國血液學會（ASH）年會上公布了雙特異性抗體REGN1979治療複發性或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的I期概念驗證研究的新數據 ，包括治療兩種最常見的NHL——濾泡性淋巴瘤（FL）和彌漫性大B細胞淋巴癌（DLBCL）的積極臨床結果 。

REGN1979是一種實驗性 、全長 、抗CD20xCD3雙特異性IgG4單克隆抗體 ，經過修飾可降低Fc結合作用 ，旨在通過結合免疫係統T細胞上的CD3和B細胞惡性腫瘤上的CD20來觸發腫瘤殺傷效應 ，兩個靶點的結合可實現CD20特異性 、局部T細胞活化和細胞毒性 ，其作用機製不同於標準的抗CD20抗體 。

這項正在進行中的I期概念驗證研究的目的是評估REGN1979單藥治療的安全性 、耐受性和有效性 。ASH會上公布了接受REGN1979治療的68例R/R B-NHL患者的數據 。這些患者之前已接受療法的中位數為3 ，包括抗CD20療法 。截止2018年9月 ，14例患者已完成治療 ，13例患者仍在繼續 ，41例患者已停止治療 。停止治療的最常見原因是病情進展（27例） ，有2例患者因治療出現的不良事件（TEAE ，3級溶血和3級疲勞）而中斷治療 。

會上呈現的數據顯示 ，5-40mg劑量REGN1979在過度預治療（heavily pre-treated）的1-3a級R/R FL患者中的總緩解率（ORR）為100%（n=10/10 ，其中8例完全緩解[CR] ，2例部分緩解[PR]） ，90%的緩解患者在治療期間保持緩解 。基於這些數據 ，再生元計劃在2019年啟動一項潛在的注冊II期臨床研究 ，調查REGN1979治療R/R FL的療效和安全性 。

此外 ，REGN1979在過度預治療的R/R DLBCL患者中也表現出了令人鼓舞的劑量依賴性臨床活性 。在接受5-12mg劑量REGN1979治療的患者中 ，ORR為18%（n=2/11 ，其中1例CR ，1例PR） 。接受18-40mg劑量REGN1979治療的患者中 ，ORR增加到了60%（n=6/10 ，其中2例CR ，4例PR） 。再生元計劃對DLBCL繼續進行劑量遞增 。

研究中 ，REGN1979表現出可接受的安全性和耐受性 ，沒有觀察到劑量限製毒性 ，沒有臨床意義的神經毒性 ，包括癲癇發作或腦病的發生 。發生在至少25%的患者中的最常見TEAE包括發熱 、寒顫 、細胞因子釋放綜合征（CRS） 、疲勞、C反應蛋白升高 、貧血 、低血壓 、輸液相關反應（IRR）和惡心 。3例患者因不良事件死亡 ，其中1例腫瘤累及胃內膜的患者發生了胃穿孔 ，被歸因於REGN1979 。

再生元腫瘤學臨床轉化科學負責人Israel Lowy博士表示 ，“雖然在FL的一線治療中經常看到高緩解率數據 ，但在亞美國際的研究中 ，在過度預治療的R/R FL患者中觀察到了100%的ORR ，這一數據非常令人振奮 。亞美國際計劃在2019年啟動一項注冊II期研究 ，調查REGN1797在R/R FL患者中的潛力 ，同時也考慮評估其一線治療FL的潛力 。此外 ，亞美國際將繼續在更加難以治療的DLBCL患者中遞增劑量 ，以觀察是否可以進一步提高療效 。目前正在開展的REGN1979與Libtayo聯合療法的I期臨床研究 ，是首次將CD20xCD3雙特異性抗體與PD-(L)1免疫檢查點抑製劑進行聯合用藥 。”

再生元總裁兼首席科學官George D. Yancopoulos博士表示 ，“近年來免疫腫瘤學領域已取得了巨大進展 ，已有多個新的突破性療法批準上市 ，包括檢查點抑製劑和個體化細胞療法 。亞美國際最近推出了首個用於治療一種嚴重皮膚癌的檢查點抑製劑Libtayo ，此前還沒有批準治療該病的療法 。亞美國際也正在推進一個廣泛而深入的雙特異性抗體平台 ，該平台有望為實體瘤和血液係統惡性腫瘤提供取代細胞療法的即用型（off-the-shelf）治療選擇 。亞美國際相信 ，未來的癌症治療將需要基於這些療法和其他療法的精準醫學組合策略 ，再生元有望成為這一令人振奮領域的領導者 。”

REGN1979采用再生元專有的Veloclmmune技術和專有的Veloci-Bi雙特異性平台開發 。Veloclmmune是一種具有人源化B細胞免疫係統的新一代轉基因小鼠平台 ，能夠產生優化的全人源化抗體；Veloci-Bi平台可產生類似於天然抗體的全長雙特異性抗體 ，這些抗體適合通過staVeloci-Bindard抗體製造技術生產 ，並且可能具有有利的抗體樣藥代動力學特性 。在2017年 ，REGN1979已被美國FDA授予治療DLBCL的孤兒藥資格。目前 ，再生元正在開展臨床項目 ，評估3款雙特異性抗體REGN1979 、REGN4018（MUC16xCD3雙特異性抗體） 、REGN5458（BCMAxCD3雙特異性抗體）分別治療B-NHL 、卵巢癌 、多發性骨髓瘤的潛力 。此外 ，再生元也正在評估REGN1979與Libtayo（cemiplimab）聯合治療的潛力 。

Libtayo是一種PD-(L)1腫瘤免疫療法 ，采用再生元專有的Velocimmune技術平台創造並優化 ，目前正在再生元與賽諾菲的全球合作協議框架下進行聯合開發 ，用於多種類型癌症的治療 ，包括轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC） 、非小細胞肺癌等 。今年9月底 ，Libtayo獲美國FDA批準用於CSCC以及不適合根治性手術或根治性放療的局部晚期CSCC患者的治療 。此次批準 ，使Libtayo成為美國市場中首個獲得監管批準治療晚期CSCC的藥物 ，該藥同時也是獲得監管批準的全球第6款PD-(L)1腫瘤免疫療法 。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源 ：

1 、REGENERON PRESENTS POSITIVE DATA AT ASH FOR REGN1979 CD20XCD3 BISPECIFIC ANTIBODY IN RELAPSED OR REFRACTORY B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA

2 、1690 Emerging Clinical Activity of REGN1979, an Anti-CD20 x Anti‑CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma (FL), Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL), and Other B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) Subtypes