Nature重大發現 ：較低親和力激動型抗體療效更優

Nature重大發現 ：較低親和力激動型抗體療效更優

長期以來 ，研究人員將高親和力作為篩選治療性抗體的關鍵標準 。目前研究中的激動型抗體多數具有很高的親和力 ，並且通過抗體的Fc功能進行交聯 ，從而激活免疫細胞 ，但是這些抗體在臨床中的療效甚微 ，或具有較強的免疫不良反應。

近日 ，Nature期刊上發表了題為“Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism”的文章 。不同於以往的研究 ，該研究證明 ，激動型抗體不像傳統的抗體 ，不需要具有很高的親和力 ，其親和力和激動活性之間的關係是“鍾形”的 ，在一定範圍內隨著親和力降低 ，抗體的激動能力增強 ，但是當親和力進一步降低時 ，抗體的激動活性減弱 。在小鼠腫瘤動物模型中 ，低親和力的抗體相比高親和力的抗體具有更好的治療效果 。值得注意的是 ，對於存活下來的小鼠 ，再次接種腫瘤 ，這些小鼠依然能夠完全抵抗腫瘤 ，這表明 ，低親和力抗體的治療在小鼠體內產生記憶型免疫細胞 ，從而可以長久保護小鼠免受腫瘤的傷害 。

細胞激活標記物CD23（上圖）和CD86（下圖）的表達水平（平均熒光強度MFI）與抗體親和力（K_D值）呈“鍾形”關係

分子機製研究發現 ，中等親和力的抗體可以更好地介導受體的聚集 。進一步的研究證明 ，抗體介導的受體聚集需要雙價的抗體 ，並且這種聚集更多是在細胞和細胞的交接麵上 。

共聚焦顯微鏡觀察發現受體聚集指數與抗體親和力呈“鍾”形關係