首個CAR-T獲批上市 ：諾華為Kymriah定價47.5萬美元
2017年8月31日
，諾華（Novartis）宣布
，美國FDA已經批準其CAR-T療法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市
，用於治療B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）
，且病情難治
，或出現兩次及以上複發的25歲以下患者
，商品名為Kymriah
。FDA同時宣布擴大羅氏IL-6R抗體Actemra（托西珠單抗）的批準
，用於治療CAR-T療法引起的CRS副反應
。
諾華同時獲得一張優先審評券
因為Kymriah的獲批 ，諾華又收獲了FDA的一張兒科優先審評券。
這也是FDA發出的第15張優先審評券 ，對諾華來說 ，算是一個小小的意外之喜 。
附表 FDA優先審評券統計
序號 | 藥物 | 企業 | 年份 | 去向 |
1 | Coartem | 諾華 | 2009 | 自己使用失敗 |
2 | Sirturo | 強生 | 2012 | 自己使用 |
3 | Vimizim | Biomarin | 2014 | 6750萬美元賣給賽諾菲 |
4 | Impavido | Knight | 2014 | 1.25億美元賣給吉利德 |
5 | Unituxin | United | 2015 | 3.5億美元賣給艾伯維 |
6 | Cholbam | Asklepion | 2015 | 2.45億美元賣給賽諾菲 |
7 | Xuriden | Wellstat | 2015 | |
8 | Strensiq | 亞力兄 | 2015 | |
9 | Kanuma | 亞力兄 | 2015 | |
10 | Vaxchora | PaxVax | 2016 | |
11 | Exondys 51 | Sarepta | 2016 | |
12 | Spinraza | 百健 | 2016 | |
13 | Emflaza | Marathon | 2017 | |
14 | Brineura | Biomarin | 2017 | |
15 | Kymriah | 諾華 | 2017 |
Kymriah定價47.5萬美元
諾華稱為Kymriah定價為47.5萬美元 ，接近此前分析師預測價格範圍的下限 ：40-75萬美元 。諾華稱第一個月內將在20個中心提供Kymriah ，隨後將增加到35個中心 。諾華同時提到 ，正在與美國醫療保險與醫療補助服務中心（CMS）討論“按療效付費”的定價方案 ，如果確定該方案 ，隻需對治療有效的患者收費 ，在治療後的一個月後付費 。考慮到年輕患者巨大的“生命價值” ，該方案的價格將明顯高於47.5萬美元 ，
Kymriah用藥劑量 ：
50kg以下 ，0.2-5*106 個CAR陽性T細胞/kg體重 ，靜脈注射 ；
50kg以上 ，0.1-2.5*108個CAR陽性T細胞/kg體重 ，靜脈注射 。
療程包括首先進行淋巴細胞清除化療 ：氟達拉濱（30mg/m2 ，靜脈注射 ，每天一次 ，連續4天）聯合環磷酰胺（500mg/m2 ，靜脈注射 ，開始注射氟達拉濱時每天一次 ，連續2天） 。淋巴細胞清除化療完成後的2-14天內 ，靜脈注射Kymriah 。
Kymriah給藥 ：
給藥前準備 ：
Kymriah解凍後可在室溫（20-25℃）保存30分鍾 ，因此需在患者治療準備全部完成後確定解凍時間 。
給藥前準備好托麗珠單抗及必要急救設備 ；
給藥前30-60分鍾先給患者術前用藥對乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗組胺藥物 ；
由於Kymriah是自體T細胞療法 ，包裝袋是病人專用的 。給藥前應確認袋子上患者信息 ；
注射前要檢查包裝袋是否有破損 ，如有破損 ，不要給藥 。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH ；
如包裝袋有泄露 ，應轉移到其他無菌袋中 ，避免汙染 ；
37℃水浴或者幹法解凍 ，知道無可見冰 。切勿在37℃保存 ，一旦放置在室溫條件（20-25℃） ，應在30分鍾內給藥 ；
肉眼觀察解凍後有無細胞團 ，小的細胞團在手動輕搖後可消失 ，如果細胞團不消失 ，請勿給藥 。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH 。
給藥
再次確認包裝袋上患者信息 ；
10-20ml/min的速度靜脈注射 ，患者年齡小可適當降低 。包裝袋體積在10-50ml
-生理鹽水衝洗注射用管路 ；
-注射包裝袋內全部液體 ；
-10-30ml生理鹽水衝洗包裝袋 ，確保盡可能多的細胞注射到患者體內 。
副作用應對
CRS嚴重程度 | 應對措施 |
前驅症狀 ： Low-grade的發熱 、疲勞 、厭食
| 觀察 ，避免感染 ，如中性粒細胞減少給予抗生素 ，對症治療 |
明顯的CRS ： 高熱 、缺氧 、輕微低血壓
| 退燒藥 、給氧 、靜脈輸液和/或低劑量升壓藥物（如有必要） |
危及生命的CRS ： 使用升壓藥物血液動力學仍不穩定 ； 不斷惡化的呼吸困難 ， 快速的臨床惡化進展 。 | 高劑量或多次升壓藥物 、給氧 、機械通氣及其他必要措施 。
給藥托利珠單抗 ： 30kg以下 ，12mg/kg ，超過一小時時間內靜脈注射給藥 ； 30kg以上 ，8mg/kg ，超過一小時時間內靜脈注射給藥（最大劑量800mg） |
難治性CRS ： 使用前述方法12-18小時內無改善或惡化 | 高劑量或多次升壓藥物 、給氧 、機械通氣及其他必要措施 。
2mg/kg甲潑尼龍起始劑量 ，隨後2mg/kg每天給藥 ，直到不再需要升壓藥物 ，迅速減量 。
如果24小時內激素無響應 ，重複給藥托利珠單抗 ： 30kg以下 ，12mg/kg，超過一小時時間內靜脈注射給藥 ； 30kg以上 ，8mg/kg ，超過一小時時間內靜脈注射給藥（最大劑量800mg） 。 如果第二次托利珠單抗24小時內不響應 ，考慮第三次給藥托利珠單抗或尋求其他應對CRS的治療措施 。 |
Kymriah製劑
Kymriah除了T細胞以外 ，可能存在部分其他單核細胞 ，如NK細胞 、B細胞等。Kymriah製劑處方如下 ：
成分 | 體積比例 |
Plasma-Lyte A | 31.25% |
5%葡萄糖/0.45%氯化鈉 | 31.25% |
葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖 | 10% |
25%人血白蛋白 | 20% |
DMSO | 7.5% |
小編總結
CAR-T領域的三巨頭（Juno 、Kite、諾華）之爭 ，諾華實現反超 ，療效逆天的CAR-T也有其凶險之處 ，管控好副作用也是重中之重 。Kymriah臨床應用中確立了IL-6R單抗治療CAR-T引起CRS的經典方案 ，對於CAR-T領域的貢獻至關重要 。期待Emily Whitehead的奇跡，隨著Kymriah的上市更多的發生 ，期待整個CAR-T療法領域繼續前行 。